Ingame peli sijoittuu vuoteen 1881, Accademia Illuminataan, Dolomiittien vuorijonon varjoon Pohjois-Italiaan. Tutkimuslaitos on toiminut 50 vuotta verimagian, alkemian ja näkyjen parissa, keräten samalla suuret määrät kirjoja ja tutkimustietoa arkistoonsa. Sen saleissa, torneissa ja katakombeissa on ehtinyt tapahtua yhtä jos toista ihanaa, kamalaa sekä suurenmoista vapaan tiedon, taidon ja taiteen nimissä. Magnifico Rettore Angelus on päättänyt pitää suuret juhlat ja kutsuu niihin mukaan koko Euroopan vampyyriväen. Taustalla kytee Callidoran ja Tenebrixin sota, joka leimahtaa täysiin liekkeihin pian pelin jälkeen.
